Importancia de los estudios de seguridad tras la comercialización de un fármaco: el ejemplo de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 en pacientes con insuficiencia cardiaca

Resumen

Señor director:

La diabetes mellitus (DM) y la insuficiencia cardiaca (IC) son dos patologías que coexisten en numerosas ocasiones, de tal forma que la primera favorece el desarrollo de la segunda y le confiere un peor pronóstico. Pero el uso de los hipoglucemiantes en pacientes con enfermedad cardiaca establecida, especialmente IC, no está exento de complicaciones, habiéndose publicado numerosos estudios de seguridad cardiovascular¹.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) son fármacos análogos peptídicos que actúan sobre dicha enzima, anulando la acción inhibitoria que ésta tiene sobre las hormonas llamadas incretinas, que son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Uno de los efectos más importantes de las incretinas es la secreción de insulina por el páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre. Por tanto, cuando la DDP-4 es inhibida, la vida media de las hormonas incretinas es mayor, pudiendo realizar sus acciones durante más tiempo, por lo que resultan de interés en el tratamiento antidiabético oral.

En la actualidad son cinto los iDPP-4 comercializados en España: saxagliptina, alogliptina, sitagliptina, vildagliptina y linagliptina.

En la Reunión Anual de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) de 2013 se presentó un estudio² en el que se comparaban 128 pacientes con IC en clase funcional I-III de la New York Heart Association con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) media del 30 % y DM tratados con vildagliptina frente a 126 pacientes tratados con placebo, no encontrándose diferencias respecto a la incidencia de eventos cardiovasculares. En 2015 se publicó un metaanálisis³ con 17.000 pacientes tratados con vildagliptina comparada con placebo u otros hipoglucemiantes, que muestra la seguridad cardiovascular del fármaco, tanto en eventos adversos como en hospitalizaciones.

En 2013 se publicaron los primeros estudios de seguridad cardiovascular con iDPP4. Scirica et al demostraron la seguridad de saxagliptina en el evento primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus no fatales⁴. Sin embargo, se evidención un aumento significativo de las hospitalizaciones por IC (HR 1,27; IC95% 1,07-1,51; p=0,007). Cuando se analizaron de forma específica los pacientes que habían requerido hospitalización por IC se objetivó que la incidencia disminuía a lo largo del tiempo y además, los pacientes con mayor tasa de hospitalizaciones por IC tenían, al menos, otros dos factores de riesgo adicionales, como eran una filtración glomerular ≤ 60 mL/min/m², una concentración del fragmento aminoterminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) más elevada (> 332 pg/mL) e IC previa⁵.

En otro estudio⁶, White et al estudiaron la seguridad de alogliptina en prevención secundaria, en pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo, encontrándose una tendencia no significativa al incremento de hospitalizaciones por IC en los pacientes tratados con antidiabético (HR 1,19; IC95% 0,89-1,58; p=0,220). En un análisis secundario⁷ por subgrupos posterior, la alogliptina se asoció a un aumento de hospitalizaciones por IC en pacientes sin historia previa de IC (HR 1,76; IC95% 1,07-2,90; p=0,026), que no se objetivó en pacientes con historia previa de IC.

Tras la publicación de estos estudios, que propició cierta inseguridad en las sociedades científicas, se publicaron varios metaanálisis y estudios observacionales. En tres de estos metaanálisis^8-10, debido a la influciencia de los pacientes del estudio de Scirica et al, se observó un aumento de las hospitalizaciones por IC.

El último de los estudios controlados de seguridad cardiovascular¹¹ se publicó en 2015 y evaluó la seguridad de sitagliptina en pacientes con enfermedad vascular establecida. Tanto en el objetivo primario como en las hospitalizaciones por IC (HR 1; IC95% 0,83-1,20; p=0,98), la sitagliptina se mostró neutra frente al tratamiento estándar. En un análisis secundario posterior¹², se concluyó que el uso de sitagliptina no influía en el riesgo de hospitalizaciones por IC, tanto en conjunto como en el subgrupo de pacientes de alto riesgo.

Con todos estos datos, la Food and Drugs Administration (FDA) emitió en 2016 una nota¹³ advirtiendo la asociación entre el uso de saxagliptina o alogliptina y la presentación de IC. Sin embargo, la Agencia Europea del Medicamento no se ha pronunciado hasta el momento.

En conclusión, y a expensas de los resultados definitivos de los estudios de seguridad con linagliptina, sitagliptina sería el iDPP4 de elección en pacientes con IC.

Con este breve repaso sobre la seguridad de los iDDP-4, pretendemos resaltar la importancia de la farmacovigilancia y de la realización de estudios de seguridad que permitan esclarecer las hipótesis que pudieran surgir a partir de los ensayos pivotales de cualquier fármaco.

Todo por el bien de los pacientes presentes y futuros.