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Yaily Lazo Roblejo
Universidad de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba
Cuba
Maraelys Morales González
Universidad de Oriente
Cuba
https://orcid.org/0000-0003-0350-2797
Vol. 62 Núm. 4 (2021), Artículos de revisión, Páginas 389-403
DOI: https://doi.org/10.30827/ars.v62i4.20980
Recibido: Apr 10, 2021 Aceptado: Jun 21, 2021 Publicado: Sep 20, 2021
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Resumen

Introducción: Los anticuerpos monoclonales dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) han demostrado beneficio clínico en el carcinoma de cabeza y cuello en estadios avanzados, sin embargo, a pesar de los alentadores resultados iniciales, los estudios clínicos evidencian que hay pacientes que presentan tasas de respuesta muy pobres o nulas con su uso.


Método: Se realizó una revisión de la bibliografía científica en las fuentes especializadas Medline, Cochrane Library y Google académico sobre los mecanismos moleculares de resistencia que pueden estar involucrados en la reducción de la eficacia de los anticuerpos monoclonales cetuximab y nimotuzumab.


Resultados: En el caso del cetuximab, se exponen los mecanismos de resistencia intrínseca y adquirida tales como: la presencia de los polimorfismos EGFR-K521 y AURKA Phe31-Ile, la activación de puntos calientes de mutaciones en PIK3CA y KRAS/HRAS, la pérdida de expresión de PTEN, las mutaciones en el dominio extracelular del EGFR, la sobreexpresión de MET e inducción de la transición epitelial-mesenquimal, así como algunos mecanismos que involucran las vías AKT/PI3K, RAS/RAF/MEK/ERK y JAK/STAT. Con respecto al nimotuzumab, la literatura refiere que los mejores resultados clínicos con su uso se han asociado con la sobreexpresión del EGFR.


Conclusiones: Los mayores desafíos en el carcinoma de cabeza y cuello son comprender la resistencia a estas terapias e identificar biomarcadores predictivos de respuesta para la selección adecuada de los pacientes. Aunque son múltiples las propuestas de biomarcadores que se publican, requieren su validación en ensayos clínicos prospectivos para su introducción en la práctica clínica habitual. Se sugiere la necesidad de incrementar los estudios sobre los mecanismos de resistencia al nimotuzumab.

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Semidey Raven ME. Evaluación de factores moleculares asociados a la respuesta a cetuximab: integración con tratamiento de radioterapia y quimioterapia en carcinoma escamoso de cabeza y cuello [tesis doctoral]. Departamento de Cirugía y Ciencias Morfológicas: Universitat Autònoma de Barcelona; 2016

Yan F, Knochelmann HM, Morgan PF, Kaczmar JM, Neskey DM, Graboyes EM, et al. The Evolution of Care of Cancers of the Head and Neck Region: State of the Science in 2020. Cancers (Basel).2020;12(6):1543. DOI: 10.3390/cancers12061543

Robles Santos J, Pérez García T, Iznaga Marín N, Contreras PJ. Caracterización clínica del cáncer de cabeza y cuello. Rev Cubana de Otorrinolaringol Cirug Cabeza Cuello [Revista en Internet]. 2020; 4(1). [citado 16 septiembre 2020]; 4(1). Disponible en: http://www.revotorrino.sld.cu/index.php/otl/article/view/128

Registro Nacional de Cáncer de Cuba. Anuario de Incidencia de Cáncer en Cuba 2016. La Habana, Cuba: Ministerio de Salud Pública (MINSAP); 2020

Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud. Anuario Estadístico de Salud 2019. La Habana, Cuba: Ministerio de Salud Pública (MINSAP);2020

Dhull AK, Atri R, Dhankhar R, Chauhan AK, Kaushal V. Major Risk Factors in Head and Neck Cancer: A Retrospective Analysis of 12-Year Experiences. World J Oncol. 2018;9(3):80-84. DOI:10.14740/wjon1104w

Hutchinson MK ND, Mierzwa M, D’Silva NJ. Radiation resistance in head and neck squamous cell carcinoma: dire need for an appropriate sensitizer. Oncogene. 2020; 39(18): 3638–3649. DOI: 10.1038/s41388-020-1250-3

García Sevilla A. Tratamiento del cáncer de cabeza y cuello en estadio avanzado inoperable mediante quimioterapia intraarterial y radioterapia concomitante [tesis doctoral]. Departamento de Cirugía: Universidad Complutense de Madrid; 2018

Sociedad Española de Oncología Médica. Informe SEOM de evaluación de fármacos. Nivolumab en cáncer epidermoide de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico tras progresión a platinos [Internet] [citado 18 diciembre 2020]. Disponible en: http://seom.org/seomcms/images/stories/Informes_SEOM/IPT_Nivolumab_cabeza_y_cuello.pdf

Economopoulou P, de Bree R, Kotsantis I, Psyrri A. Diagnostic Tumor Markers in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) in the Clinical Setting. Front Oncol. 2019; 9:827. DOI: 10.3389/fonc.2019.00827

Crombet Ramos T, Mestre Fernández B, Mazorra Herrera Z, Iznaga Escobar N. Nimotuzumab for patients with inoperable cancer of head and neck. Front Oncol. 2020; 10:817. DOI: 10.3389/fonc.2020.00817

Gougis P, Moreau Bachelard C, Kamal M, Gan HK, Borcoman E, Torossian N, et al. Clinical Development of Molecular Targeted Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. JNCI Cancer Spectr. 2019;3(4): pkz055. DOI: 10.1093/jncics/pkz055

Tian Y, Lin J, Tian Y, Zhang G, Zeng X, Zheng R, et al. Efficacy and safety of anti-EGFR agents administered concurrently with standard therapies for patients with head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cancer. 2018 ;142(11):2198-2206. DOI: 10.1002/ijc.31157

Taberna M, Oliva M, Mesía R. Cetuximab-Containing Combinations in Locally Advanced and Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Front Oncol. 2019; 9:383. DOI: 10.3389/fonc.2019.00383

Eze N, Lee JW, Yang DH, Zhu F, Neumeister V, Sandoval-Schaefer T, et al. PTEN loss is associated with resistance to cetuximab in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2019; 91:69-78. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.02.026

Moradi-Kalbolandi S, Hosseinzade A, Salehi M, Merikhian P, Farahmand L. Monoclonal antibody-based therapeutics, targeting the epidermal growth factor receptor family: from herceptin to Pan HER. J Pharm Pharmacol. 2018;70(7):841-854. DOI:10.1111/jphp.12911

Byeon HK, Ku M, Yang J. Beyond EGFR inhibition: multilateral combat strategies to stop the progression of head and neck cancer. Exp Mol Med. 2019;51(1):1-14. DOI: 10.1038/s12276-018-0202

Rehmani HS, Issaeva N. EGFR in head and neck squamous cell carcinoma: exploring possibilities of novel drug combinations. Ann Transl Med. 2020;8(13):813. DOI:10.21037/atm.2020.04.07

Al Qaraghuli MM. Biotherapeutic Antibodies for the Treatment of Head and Neck Cancer: Current Approaches and Future Considerations of Photothermal Therapies. Front Oncol. 2020; 10:559596. DOI:10.3389/fonc.2020.559596

Abu-Humaidan AHA, Ekblad L, Wennerberg J, Sørensen OE. EGFR modulates complement activation in head and neck squamous cell carcinoma. BMC Cancer. 2020; 121. DOI: 10.1186/s12885-020-6615-z

Argiris A, Harrington KJ, Tahara M, Schulten J, Chomette P, Ferreira Castro A, et al. Evidence-Based Treatment Options in Recurrent and/or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Front Oncol. 2017; 7:72. DOI: 10.3389/fonc.2017.00072.

Vigneswara V, Kong A. Predictive biomarkers and EGFR inhibitors in squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN). Ann Oncol. 2018; 29 (4): 794-796. DOI:10.1093/annonc/mdy065

Szturz P, Vermorken JB. Immunotherapy in head and neck cancer: aiming at EXTREME precision. BMC Med. 2017;15(1):110. DOI: 10.1186/s12916-017-0879-4

Díaz A, Lage A. Terapias con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico: acercando el futuro. Biotecnol Apl. 2007; 24 (1): 01-09

Centro de Inmunología Molecular. Protocolo del ensayo clínico fase IV: Seguridad y efectividad del nimotuzumab en tumores de cabeza y cuello en estadíos avanzados, de nuevo diagnóstico o recurrente; 2012

Bonner J, Harari P, Giralt J, Azarnia N, Shin D, Cohen R, et al. Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2006; 354 (6):567-578. DOI: 10.1056/NEJMoa053422

Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA; Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 2005;23(34):8646-54. DOI: 10.1200/JCO.2005.02.4646

Merlano M, Russi E, Benasso M, Vitiello R, Violante S, Garrone O. Cisplatin-based chemoradiation plus cetuximab in locally advanced head and neck cancer: a phase II clinical study. Ann Oncol. 2011; 22 (3): 712-717. DOI: 10.1093/annonc/mdq412

Lau A, Yang WF, Li KY, Su YX. Systemic Therapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma- A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2020; 153:102984. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.102984

Chapman C H, Saba NF, Yom SS. Targeting epidermal growth factor receptor for head and neck squamous cell carcinoma: still lost in translation? Ann Transl Med. 2016;4(4):80. DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2016.01.01

Łasińska I, Kolenda T, Teresiak A, Lamperska KM, Galus Ł, Mackiewicz J. Immunotherapy in Patients with Recurrent and Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Anticancer Agents Med Chem. 2019;19(3):290-303. DOI: 10.2174/1871520618666180910092356

Braig F, Kriegs M, Voigtlaender M, Habel B, Grob T, Biskup K, et al. Cetuximab Resistance in Head and Neck Cancer is mediated by EGFR-K521 Polymorphism. Cancer Res. 2017; 77(5): 1188-1199

Leblanc O, Vacher S, Lecerf C, Jeannot E, Klijanienko J, Berger F. Biomarkers of cetuximab resistance in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Biol Med. 2020; 17 (1): 208-217. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0153

Hsu DS, Hwang WL, Yuh CH, Chu CH, Ho YH, Chen PB, et al. Lymphotoxin-β Interacts with Methylated EGFR to Mediate Acquired Resistance to Cetuximab in Head and Neck Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4388-4401. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1955

Pickhard A, Siegl M, Baumann A, Huhn M, Wirth M, Reiter R. The response of head and neck squamous cell carcinoma to cetuximab treatment depends on Aurora kinase A polymorphism. Oncotarget. 2014;5(14):5428-38. DOI: 10.18632/oncotarget.2117

Nair S, Trummell HQ, Rajbhandari R, Thudi NK, Nozell SE, Warram JM, et al. Novel EGFR ectodomain mutations associated with ligand-independent activation and cetuximab resistance in head and neck cancer. PLoS One. 2020;15 (2): e0229077. DOI: 10.1371/journal.pone.0229077

Yonesaka K, Tanaka K, Kitano M, Kawakami H, Hayashi H, Takeda M, et al. Aberrant HER3 ligand heregulin-expressing head and neck squamous cell carcinoma is resistant to anti-EGFR antibody cetuximab, but not second-generation EGFR-TKI. Oncogenesis. 2019;8 (10):54. DOI: 10.1038/s41389-019-0164-9

Wang D, Qian G, Zhang H, Magliocca KR, Nannapaneni S, Amin AR, et al. HER3 Targeting Sensitizes HNSCC to Cetuximab by Reducing HER3 Activity and HER2/HER3 Dimerization: Evidence from Cell Line and Patient-Derived Xenograft Models. Clin Cancer Res. 2017;23(3):677-686. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0558

Daly C, Castanaro C, Zhang W, Zhang Q, Wei Y, Ni M, et al. FGFR3-TACC3 fusion proteins act as naturally occurring drivers of tumor resistance by functionally substituting for EGFR/ERK signaling. Oncogene.2017;36(4):471-481. DOI: 10.1038/onc.2016.216

Rampias T, Giagini A, Siolos S, Matsuzaki H, Sasaki C, Scorilas A, et al. RAS/PI3K crosstalk and cetuximab resistance in head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2014; 20 (11): 2933-2946. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2721

Novoplansky O, Fury M, Prasad M, Yegodayev K, Zorea J, Cohen L, et al. MET activation confers resistance to cetuximab, and prevents HER2 and HER3 upregulation in head and neck cancer. Int J Cancer. 2019;145(3):748-762. DOI:10.1002/ijc.32170

Brand TM, Iida M, Stein AP, Corrigan KL, Braverman CM, Luthar N, et al. AXL mediates resistance to cetuximab therapy. Cancer Res. 2014; 74 (18):5152-5164. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0294

McDaniel NK, Iida M, Nickel KP, Longhurst CA, Fischbach SR, Rodems TS, et al. AXL Mediates Cetuximab and Radiation Resistance Through Tyrosine 821 and the c-ABL Kinase Pathway in Head and Neck Cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(16):4349-4359. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3142

Boeckx C, Blockx L, de Beeck KO, Limame R, Camp GV, Peeters M, et al. Establishment and characterization of cetuximab resistant head and neck squamous cell carcinoma cell lines: focus on the contribution of the AP-1 transcription factor. Am J Cancer Res. 2015;5(6):1921-38. PMID: 26269754

Sen M, Joyce S, Panahandeh M, Li C, Thomas SM, Maxwell J, et al. Targeting Stat 3 abrogates EGFR inhibitor resistance in cancer. Clin Cancer Res. 2012; 18 (18): 4986-4996. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0792

Wheeler SE, Suzuki S, Thomas SM, Sen M, Leeman-Neill RJ, Chiosea SI, et al. Epidermal growth factor receptor variant III mediates head and neck cancer cell invasion via STAT3 activation. Oncogene. 2010; 29 (37): 5135-5145. DOI: 10.1038/onc.2009.279

Mazorra Z, Chao L, Lavastida A, Sanchez B, Ramos M, Iznaga N, et al. Nimotuzumab: beyond the EGFR signaling cascade inhibition. Semin Oncol. 2018; 45(1-2):18-26. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2018.04.008

Viada C, Vega AM, Robaina M, Frías A, Álvarez M, Santiesteban Y, et al. Evaluación de Nimotuzumab para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello: Meta-análisis de ensayos controlados. Bionatura. 2020; 5 (1): 56-62. DOI: 10.21931/RB/2020.05.01.8

Mazorra Z, Lavastida A, Concha-Benavente F, Valdés A, Srivastava RM, García-Bates TM, et al. Nimotuzumab induces NK cell activation, cytotoxicity, dendritic cell maturation and expansion of egfr-specifict cells in head and neck cancer patients. Front Pharmacol. 2017; 8:382. DOI: 10.3389/fphar.2017.00382

Rodríguez MO, Rivero TC, del Castillo Bahi R, Muchuli CR, Bilbao MA, Vinageras EN, et al. Nimotuzumab plus radiotherapy for unresectable squamous-cell carcinoma of the head and neck. Cancer Biol Ther. 2010;9(5):343-9. DOI: 10.4161/cbt.9.5.10981

Ramakrishnan MS, Eswaraiah A, Crombet T, Piedra P, Saurez G, Iyer H, et al. Nimotuzumab, a promising therapeutic monoclonal for treatment of tumors of epithelial origin. MAbs. 2009; 1(1):41–8. DOI: 10.4161/mabs.1.1.7509

Reddy BK, Lokesh V, Vidyasagar MS, Shenoy K, Babu KG, Shenoy A, et al. Nimotuzumab provides survival benefit to patients with inoperable advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized, open-label, phase IIb, 5-year study in Indian patients. Oral Oncol. 2014; 50 (5):498–505. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.11.008

Patil VM, Noronha V, Joshi A, Agarwal J, Ghosh-Laskar S, Budrukkar A, et al. A randomized phase 3 trial comparing nimotuzumab plus cisplatin chemoradiotherapy versus cisplatin chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer. Cancer. 2019.125(18):3184–97. DOI: 10.1002/cncr.32179

Roca Serra L, Céspedes Quevedo MC, Ricardo Cobas MC, Serra Pérez L, Vinent Céspedes AM. Características humorales de los tumores de cabeza y cuello en pacientes tratados con nimotuzumab. MEDISAN [Internet]. 2018 [citado 26 Sep 2020]; 22(5): 470-476. Disponible en:

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30192018000500003&lng=es

Akashi Y, Okamoto I, Iwasa T, Yoshida T, Suzuki M, Hatashita E, et al. Enhancement of the antitumor activity of ionising radiation by nimotuzumab, a humanised monoclonal antibody to the epidermal growth factor receptor, in non-small cell lung cancer cell lines of differing epidermal growth factor receptor status. Br J Cancer. 2008; 98 (4):749–55. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604222

Garrido G, Tikhomirov IA, Rabasa A, Yang E, Gracia E, Iznaga N, et al. Bivalent binding by intermediate affinity of nimotuzumab: a contribution to explain antibody clinical profile. Cancer Biol Ther. 2011; 11 (4):373–82. DOI: 10.4161/cbt.11.4.14097

Basavaraj C, Sierra P, Shivu J, Melarkode R, Montero E, Nair P. Nimotuzumab with chemoradiation confers a survival advantage in treatment-naïve head and neck tumors over expressing EGFR. Cancer Biol Ther. 2010;10(7):673-81. DOI: 10.4161/cbt.10.7.12793

Saba NF, Chen ZG, Haigentz M, Bossi P, Rinaldo A, Rodrigo JP, et al. Targeting the EGFR and Immune Pathways in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN): Forging a New Alliance. Mol Cancer Ther. 2019;18(11):1909-1915. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0214

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