El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) se caracteriza por una expectativa de vida desalentadora y una limitación en las opciones de tratamiento, por lo que la urgencia de encontrar nuevas dianas terapéuticas es considerable. En este contexto, la utilización de los análisis de expresión génica diferencial en células tumorales de SCLC ha permitido identificar genes anormalmente expresados que se asocian con el desarrollo y progresión de la enfermedad, lo cual puede contribuir al descubrimiento de potenciales dianas terapéuticas.

Se realizó una revisión bibliográfica en las bases de datos PubMed, Science Direct, Google Scholar y Wiley, tras la cual se incluyeron 28 referencias.

El análisis de la literatura reveló 37 genes diferencialmente expresados en SCLC involucrados en funciones biológicas críticas como la regulación del ciclo celular, señalización, transcripción y desarrollo embrionario. La expresión anormal de estos genes está asociada con consecuencias clínicas graves, como mal pronóstico, progresión del cáncer y resistencia a fármacos, resaltando el potencial de estos genes como posibles objetivos terapéuticos.

La comprensión detallada de la expresión génica diferencial en SCLC abre caminos prometedores para el desarrollo de terapias dirigidas y la identificación de estos genes anormalmente expresados como potenciales dianas terapéuticas representa un enfoque prometedor en la lucha contra esta forma letal de cáncer de pulmón.

El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) se reconoce como una variante particularmente letal del cáncer de pulmón, caracterizado por una expectativa de vida desalentadora y una limitación en las opciones de tratamiento, por lo que la urgencia de encontrar nuevas dianas terapéuticas es considerable. En este contexto, la exploración de la expresión génica diferencial se ha revelado como un método para descubrir genes que se expresan de manera anormal y que están implicados en el desarrollo y progresión de este tipo de cáncer, apuntando a que estos genes podrían ser potenciales dianas terapéuticas y sugiriendo que los ajustes en la regulación de la expresión génica podrían ser un camino fructífero para el diseño de terapias innovadoras.

Este estudio proporciona una recopilación sobre la información disponible en lo relacionado a los genes anormalmente expresados en SCLC, explorando artículos en donde se identificaron genes cuya expresión anormal contribuye al desarrollo de la enfermedad y fueron catalogados por los autores como posibles dianas terapéuticas. Los hallazgos bibliográficos de este estudio podrían ayudar a guiar el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para el SCLC, especialmente aquellas terapias que se centran en la modulación de la expresión génica.

Según datos del Global Cancer Observatory en 2018, se anticipa que el cáncer encabece la lista de causas de mortalidad a nivel mundial en el siglo XXI, siendo el cáncer de pulmón quien ocupa el lugar más prominente en términos de muerte asociada al cáncer1. En particular, el SCLC se distingue como la variante más agresiva de cáncer de pulmón, con un alto potencial metastásico, mal pronóstico de vida y una limitación en las opciones de tratamiento, especialmente en fases avanzadas2.

Este panorama se agrava al considerar la heterogeneidad intratumoral del SCLC como un factor clave en la mortalidad, en la falla de las intervenciones terapéuticas y en la resistencia a los tratamientos farmacológicos. La heterogeneidad intratumoral alude a la diversidad de tipos celulares presentes en un mismo tumor, lo que conlleva implicaciones directas en la variabilidad genética de las células tumorales. Esta complejidad celular subyacente es un factor fundamental a tener en cuenta para el avance en el desarrollo de terapias oncológicas3,4.

El origen genético del cáncer ya ha sido estudiado y se sabe que el desarrollo tumoral está relacionado con un desequilibrio funcional entre los genes que estimulan la proliferación celular y los genes supresores de tumores, lo que da lugar a una multiplicación celular descontrolada5. En el caso del SCLC, este desequilibrio funcional se da por la desregulación de los procesos de transcripción que impulsan una expresión aberrante de genes que promueven el inicio y la progresión de la enfermedad6. En este sentido, el análisis de la expresión de los genes en células cancerígenas se convierte en una herramienta fundamental para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y el posterior desarrollo de terapias7.

Utilizando perfiles de expresión génica se puede estudiar la expresión de genes en determinadas células y realizar estudios comparativos mediante el análisis de expresión diferencial, permitiendo la identificación de genes inducidos o reprimidos implicados en el desarrollo y progresión del cáncer. Esta información es extremadamente valiosa ya que sabiendo las propiedades funcionales de los genes se podría facilitar el diseño de terapias específicas basadas en la modulación de la expresión génica que puedan brindar nuevas opciones para el desarrollo de tratamientos más efectivos y personalizados8.

Por lo tanto, esta revisión tuvo como objetivo analizar los estudios científicos que abordan la identificación de genes diferencialmente expresados que han sido catalogados como potenciales dianas terapéuticas SCLC, con la finalidad de sintetizar información sobre la función, tipo de expresión y las implicancias clínicas de estos genes, contribuyendo así a la comprensión y desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Para la realización de esta revisión bibliográfica se efectuó una búsqueda en las bases de datos Pubmed, Science Direct, Google Scholar y Wiley. El proceso de selección de la evidencia se rigió por criterios de elegibilidad definidos previamente con el objetivo de identificar aquellos estudios en donde se identificaron genes diferencialmente expresados que puedan funcionar como dianas terapéuticas en SCLC. Los criterios se especifican a continuación:

Criterios de inclusión:

Criterios de exclusión:

La estrategia de búsqueda bibliográfica implementó operadores booleanos específicos para cada base de datos con el fin de aislar literatura pertinente. La sintaxis utilizada fue la siguiente:

En Pubmed, la combinación fue: ((“Differential expression”[Title/Abstract] OR “Differential gene expression”[Title/Abstract]) AND (“SCLC”[Title/Abstract] OR “small cell lung cancer”[Title/Abstract])) NOT (“non small cell lung cancer”[Title/Abstract]). La búsqueda encontró 46 artículos.

En Science Direct, los términos fueron: “Differential expression” OR “Differential gene expression”en cualquier parte del texto y “therapeutic targets” y “SCLC” o “small cell lung cancer”, excluyendo “non-small cell lung cancer” en el título, resumen o palabras clave. La búsqueda encontró 66 artículos.

En Wiley, se buscaron artículos usando: “differential expression” o “differential gene expression” en cualquier parte del texto y “therapeutic targets”, “SCLC” o “small cell lung cancer” en el título, excluyendo estudios sobre “non small cell lung cancer”. La búsqueda encontró 51 artículos.

En Google Scholar la combinación de términos utilizados fue: “Differential gene expression” AND “therapeutic target in SCLC” en el título del artículo. La búsqueda resultó en 27 artículos.

A pesar de que las búsquedas arrojaron un total de 190 artículos, esta revisión incluyó finalmente 28 referencias tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión.

Se evaluaron en total 28 artículos científicos que identificaron genes anormalmente expresados que tienen roles cruciales en distintos aspectos del SCLC. La Tabla 1 resume la información de los genes que fueron identificados como anormalmente expresados y catalogados como posibles dianas terapéuticas, incluyendo su función, el tipo de expresión observado y las implicaciones clínicas relacionadas con su expresión anormal.

El análisis de la literatura reveló 37 genes diferencialmente expresados en SCLC, los cuales están involucrados en funciones biológicas críticas como la regulación del ciclo celular, señalización, transcripción y desarrollo embrionario y la expresión anormal de estos genes estuvo asociada con consecuencias clínicas graves, como mal pronóstico, progresión del cáncer y resistencia a fármacos, resaltando el potencial de estos genes como posibles objetivos terapéuticos.

Se ha constatado que el SCLC se caracteriza por una serie de irregularidades en la expresión génica con una importante implicación en la evolución y progresión de la enfermedad, destacando así la expresión génica como un factor clave en el desarrollo del fenotipo maligno, su agresividad y la resistencia a los tratamientos37. De hecho, en los últimos años la comprensión de la biología del SCLC ha llevado a la clasificación de los subtipos de SCLC basándose en su perfil de expresión génica, definido por la expresión diferencial de cuatro reguladores de transcripción: ASCL1, NEUROD1, YAP1 y POU2F338.

Según la literatura analizada en esta revisión, se observó que los genes asociados con la regulación y reparación del ciclo celular MSH2, RAD21, KIF11, CCNB1, CCNB2, MAD2L1, CDK1 y CDKN2C mostraron una expresión elevada vinculada a un pronóstico desfavorable de supervivencia y a la progresión del cáncer, lo que los convierte en blancos importantes para terapias dirigidas, aunque los estudios sugieren una mayor validación experimental y resaltan que la vía de señalización de p53 en la cual se involucran estos genes merece una mayor investigación, con el objetivo de encontrar terapias novedosas y dirigidas9,10.

Además, varios factores de transcripción y genes relacionados con la señalización celular, incluyendo PEA3, ETV4, ETV5, LCP2, CD47, SOX2, RUNX1T1, TEAD4 y ASXL3, también presentaron una alta expresión implicada en la progresión y recaída del cáncer, así como en la resistencia al tratamiento con inhibidores de la proteína LSD1 en el caso de TEAD4, lo que hizo que fueran catalogados por los autores como potenciales objetivos terapéuticos11,19,20,21,28.

Un aspecto crucial en el tratamiento del SCLC es la resistencia a la quimioterapia. Se encontró que genes como SPHK1, LSD1, NRBF2, FZD8 y EPHA3 desempeñan un papel significativo en este aspecto. Se observó que hay una baja expresión de SPHK1 y EPHA3 y una alta expresión de LSD1, NRBF2 y FZD8 ligada a la resistencia quimioterapéutica. Los estudios analizados sugieren que la modificación en la expresión de estos genes podría ser clave en la sensibilización de las células cancerosas a los tratamientos con quimioterapia y demostraron la utilidad del perfilado transcriptómico para identificar estados celulares transitorios y objetivos moleculares asociados con la resistencia a la quimioterapia17,22,23,24,25,35.

Por otro lado, genes que regulan la proliferación celular y la reparación de tejidos, como ITGAV, ISL1, HMGN2, STMN1, ACYP1, FGFR1 y PLCG1 mostraron una alta expresión. Esta sobreexpresión estuvo relacionada con un mal pronóstico y una aumento en la proliferación celular14,6,26,35. Finalmente, genes supresores de tumores como TP53, RB1, DLL3 y XPO1 mostraron un papel fundamental en la oncogénesis del SCLC. La baja expresión de TP53 y RB1, y la alta expresión de DLL3 y XPO1 resulto estar ligada al desarrollo y la progresión de esta enfermedad y los autores sugieren que la restauración de la expresión normal de estos genes es clave para el desarrollo de terapias efectivas en SCLC, además, la inhibición de la expresión de XPO1 mostro una sensibilización de las células ante el tratamiento quimioterapéutico de segunda línea30,31,33,34.

Es importante tomar en cuenta que una limitación de este estudio es su naturaleza retrospectiva y la dependencia de la literatura publicada, lo que podría introducir un sesgo de publicación. Es esencial continuar con el desarrollo de estudios que analicen la expresión génica diferencial junto con el enriquecimiento funcional para proporcionar una visión más profunda de los mecanismos biológicos subyacentes involucrados en el SCLC y realizar estudios clínicos que permitan validar estas potenciales dianas terapéuticas.

Los genes anormalmente expresados que fueron catalogados como posibles objetivos terapéuticos por los autores y recopilados en esta revisión, desempeñan roles esenciales en procesos biológicos como la regulación del ciclo celular, señalización, transcripción y desarrollo embrionario. La expresión anormal de estos genes implica consecuencias clínicas negativas, tales como mal pronóstico de vida, progresión del cáncer y resistencia a los medicamentos. Esto sugiere que la modulación de la expresión de estos genes podría ser una estrategia eficaz para el tratamiento de pacientes con SCLC.

Los hallazgos de esta investigación bibliográfica sugieren que la comprensión detallada de la expresión génica diferencial en SCLC abre caminos prometedores para el desarrollo de terapias dirigidas y la identificación de estos genes anormalmente expresados como potenciales dianas terapéuticas representa un enfoque prometedor en la lucha contra esta forma letal de cáncer de pulmón.