Síntesis y evaluación citotoxica de derivados halogenados y peracetylados de nucleósidos en celulas de cancer de mama

Autores/as

  • Jhon Berrio Escobar Universidad de Antioquia
  • MH Pastrana Restrepo Universidad de Antioquia
  • E Galeano Jaramillo Universidad de Antioquia
  • DM Márquez Fernández Universidad de Antioquia
  • ME Márquez Fernández Universidad Nacional Sede Medellín-Colombia
  • A Martínez Martínez Universidad de Antioquia

DOI:

https://doi.org/10.30827/ars.v58i4.6441

Palabras clave:

actividad citotóxica, cáncer de mama, nucleósidos anticancerosos, reacciones de esterificación y halogenación, uridina y citarabina

Resumen

Objetivos: Sintetizar derivados halogenados sobre la base nitrogenada, sus respectivos derivados tipo éster o amida de todos los grupos hidroxilo y amina presentes en los nucleósidos uridina y citarabina, y evaluar su actividad citotóxica sobre una línea celular de cáncer de mama.

Metodología: primero se realizó la reacción de halogenación en la posición 5 de la base nitrogenada, posteriormente se formaron los ésteres y amidas de todos los grupos hidroxilos y amino presentes en los nucleósidos. Además, se preparó el derivado acetónido con catálisis ácida. Los compuestos se caracterizaron por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN 1H y RMN 13C) y espectrometría de masas por inyección directa en modo positivo. Los derivados se evaluaron sobre líneas celulares de tumor de Ovario de Hámster Chino (CHO) y de cáncer de mamá (MCF-7).

Resultados: Se obtuvieron 4 derivados mono-halogenados con cloro y bromo de la uridina y citarabina, respectivamente, sus respectivos derivados per-acetilados, los nucleósidos per-acetilados y el acetónido de la uridina; los compuestos se obtuvieron con rendimientos superiores a 90%. Los nucleósidos per-acetilados, y los derivados per-acetilados y halogenados no exhibieron una inhibición significativa de la viabilidad celular en ambas líneas celulares, sin embargo, de estos, los derivados per-acetilados y halogenados presentaron mayor actividad citotóxica que los respectivos nucleósidos per-acetilados. El derivado acetónido de la uridina mostró citotoxicidad significativa sobre ambas líneas celulares.

Conclusiones: se obtuvieron los nucleósidos per-acetilados y los respectivos derivados clorados y bromados de estos, con rendimientos altos, sin embargo, estos compuestos no exhibieron una actividad anti-proliferativa significativa (p˂0,05), posiblemente debido a una baja activación intra-celular de los nucleósidos.

Descargas

Los datos de descargas todavía no están disponibles.

Biografía del autor/a

Jhon Berrio Escobar, Universidad de Antioquia

Grupo Productos Naturales Marinos, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Universidad de Antioquia

Citas

Chik F, Machnes Z, Szyf M. Synergistic anti-breast cancer effect of a combined treatment with the methyl donor s-adenosyl methionine and the DNA methylation inhibitor 5-aza-2′-deoxycytidine. Carcinogenesis. 2014; 35(1):138–44.

Mehta DR, Foon K a, Redner RL, Raptis A, Agha M, Hou J-Z, et al. Fludarabine and cytarabine in patients with acute myeloid leukemia refractory to two different courses of front-line chemotherapy. Leuk Res. 2011; 35(7):885-8.

Moysan E, Bastiat G, Benoit J. Gemcitabine versus modified gemcitabine: a review of several promising chemical modification. Molecular pharmaceutics. 2013; 10:430-44.

Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF. Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs. Chem Rev. 2016; 116:14379-55.

Bzowska A, Kulikowska E, Shugar D. Purine nucleoside phophorylases: properties, functions and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2000; 88(3):349–425.

Zhenchuk A, Lotfi K, Juliusson G, Albertioni F. Mechanisms of anti-cancer action and pharmacology of clofarabine. Biochem Pharmacol. 2009; 78(11):1351–9.

Sarpietro MG, Ottimo S, Giuffrida MC, Rocco F, Ceruti M, Castelli F. Synthesis of n-squalenoyl cytarabine and evaluation of its affinity with phospholipid bilayers and monolayers. Int J Pharm. 2011; 406(1-2):69–77.

Chhikara BS, Mandal D, Parang K. Synthesis and evaluation of fatty acyl ester derivatives of cytarabine as anti-leukemia agents. Eur J Med Chem. 2010; 45(10):4601–8.

Radi M, Adema AD, Daft JR, Cho JH, Hoebe EK, Alexander LMM, et al. In Vitro Optimization of Non-Small Cell Lung Cancer Activity with Troxacitabine. J. Med. Chem. 2007; 50(7):2249–53.

Castelli F, Sarpietro MG, Rocco F, Ceruti M, Cattel L. Interaction of lipophilic gemcitabine prodrugs with biomembrane models studied by Langmuir-Blodgett technique. J Colloid Interface Sci. 2007;313(1):363–8.

Yamamoto T, Koyama H, Kurajoh M, Shoji T, Tsutsumi Z, Moriwaki Y. Biochemistry of uridine in plasma. Clin Chim Acta. 2011; 412(19-20):1712–24.

Wandzik I, Bieg T, Czaplicka M. Synthesis of 2-deoxy-hexopyranosyl derivatives of uridine as donor substrate analogues for glycosyltransferases. Bioorg Chem. 2009; 37(6):211–6.

Murata S, Ichikawa S, Matsuda A. Synthesis of galactose-linked uridine derivatives with simple linkers as potential galactosyltransferase inhibitors. Tetrahedron. 2005; 61(24):5837–42.

Grosso Salis LF, Núñez Jaroque G, Berrío Escobar JF, Giordani C, Martínez Martínez A, Márquez Fernández DM, et al. Interaction of 3′,4′,6′-trimyristoyl-uridine derivative as potential anticancer drug with phospholipids of tumorigenic and non-tumorigenic cells. Appl Surf Sci. 2017; 426:77–86.

Szymanska-Michalak A, Wawrzyniak D, Framski G, Kujda M, Zgola P, Stawinski J, et al. New O-3’-aromatic acyl-5-fluoro-2’-deoxyuridine derivatives as potential anticancer agents. Eur J Med Chem. 2016; 115:41–52.

Berrío Escobar JF, Arango Carmona VH, Galeano Jaramillo E, Márquez Fernández DM, Márquez Fernández ME, Camargo Guerrero M, Martínez Martínez A. Synthesis and cytotoxic activity of tri-acyl ester derivatives of uridine in breast cancer cells. Ars Pharm. 2016; 57(2): 55-62.

Berrío Escobar JF, Pastrana Restrepo MH, Mejía Cuartas DM, Márquez Fer¬nández DM, Márquez Fernández ME, Martínez Martínez A. Synthesis and cytotoxic activity of conjugates of the uridine with triterpenes on breast cancer cells. Ars Pharm. 2016; 57(2):1-7.

Hrdlicka P.J, Jepsen J.S, Nielsen C, Wengela J. Synthesis and biological evaluation of nucleobase-modified analogs of the anticancer compounds C-3’-ethynyluridine (Eurd) And C-3’-ethynylcytidine (Ecyd). Bioorg. Med. Chem. 2005; 13:1249–60.

Ma WW, Saif MW, El-Rayes BF, Fakih MG, Cartwright TH, Posey JA, et al. Emergency use of uridine triacetate for the prevention and treatment of life-threatening 5-fluorouracil and capecitabine toxicity. Cancer. 2017; 123(2):345–56.

Santos C, Morgan BW, Geller RJ. The successful treatment of 5-fluorouracil (5-FU) overdose in a patient with malignancy and HIV/AIDS with uridine triacetate. Am J Emerg Med. 2017; 35(5): 802.e7–802.e8.

Clayden J, Greeves N, Warren S. and Wothers P. Organic Chemistry. 2dn Ed. Oxford: Oxford University Press. 2012. 1234 p.

Strasser S, Maier S, Leisser C, Saiko P, Madlener S, Bader Y, et al. 5-fdurd–AraC heterodinucleoside re-establishes sensitivity in 5-fdurd- and AraC-resistant MCF-7 breast cancer cells overexpressing erbb2. Differentiation 2006; 74(9-10):488–98.

Morgan PE, Fine RL, Montgomery P, Marangos PJ. Multidrug resistance in MCF-7 human breast cancer cells is associated with increased expression of nucleoside transporters and altered uptake of adenosine. Cancer Chemother Pharmacol. 1991; 29:127–32.

Karle JM, Cowan KH, Chisena CA, Cysyk RL. Uracil Nucleotide Synthesis in a Human Breast Cancer Cell Line (MCF-7) and in Two Drug-Resistant Sublines that Contain Increased Levels of Enzymes of the de Novo Pyrimidine Pathway. Molecular Pharmacology. 1986; 30:136–41.

Descargas

Publicado

2017-12-20

Cómo citar

1.
Berrio Escobar J, Pastrana Restrepo M, Galeano Jaramillo E, Márquez Fernández D, Márquez Fernández M, Martínez Martínez A. Síntesis y evaluación citotoxica de derivados halogenados y peracetylados de nucleósidos en celulas de cancer de mama. Ars Pharm [Internet]. 20 de diciembre de 2017 [citado 28 de marzo de 2024];58(4):145-54. Disponible en: https://revistaseug.ugr.es/index.php/ars/article/view/6441

Número

Sección

Artículos Originales