Síntesis y actividad citotóxica de derivados triesterificados de la uridina en células de cáncer de mama
DOI:
https://doi.org/10.30827/ars.v57i4.5560Palabras clave:
actividad citotóxica, cáncer de mama, derivados de uridina, nucleósidos, síntesis de ésteresResumen
Objetivos: Sintetizar derivados triesterificados de la uridina y evaluar su citotóxicidad sobre una línea celular de cáncer de mama.
Métodos: Se prepararon derivados triesterificados de la uridina mediante la esterificación de Steglich para los ácidos grasos y aromáticos, y con anhídrido acético. Además se preparó el derivado acetonido mediante catálisis ácida. Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de RMN (RMN 1H y RMN 13C), y espectrometría de masas. Los derivados se evaluaron sobre líneas celulares de tumor de ovario de hámster chino (CHO) y de cáncer de mamá (MCF-7).
Resultados: Se obtuvieron cinco derivados triesterificados de la uridina, uno con ácido acético, tres con ácidos grasos (ácido mirístico, ácido esteárico y ácido oleico) y uno con ácido aromático. Los derivados de uridina per-acetilada y acetonido se obtuvieron con rendimientos altos, sin embargo los derivados con ácidos grasos y aromático, se obtuvieron con rendimientos moderados y bajo, respectivamente. El acetonido y los compuestos 2 y 3, exhibieron inhibición significativa de la viabilidad celular sobre ambas líneas a la concentración más alta evaluada.
Conclusiones: El método de esterificación con agentes de acoplamiento utilizado, permitió obtener derivados triesterificados de la uridina con ácidos grasos y aromáticos. No se observó actividad citotóxica significativa (p<0,05) para la uridina y sus derivados.
Descargas
Citas
Chik F, Machnes Z, Szyf M. Synergistic anti-breast cancer effect of a combined treatment with the methyl donor s-adenosyl methionine and the DNA methylation inhibitor 5-aza-2′-deoxycytidine. Carcinogenesis. 2014; 35(1): 138-44.
Strasser S, Maier S, Leisser C, Saiko P, Madlener S, Bader Y, et al.. 5-fdurd–AraC heterodinucleoside re-establishes sensitivity in 5-fdurd- and AraC-resistant MCF-7 breast cancer cells overexpressing erbb2. Differentiation 2006; 74(9-10): 488-98.
Silvestris N, Cinieri S, La Torre I, Pezzella G, Numico G, Orlando L, et al.. Role of gemcitabine in metastatic breast cancer patients: A short review. Breast 2008; 17(3): 220-6.
Mehta DR, Foon K a, Redner RL, Raptis A, Agha M, Hou J-Z, et al.. Fludarabine and cytarabine in patients with acute myeloid leukemia refractory to two different courses of front-line chemotherapy. Leuk Res. 2011; 35(7): 885-8.
Bzowska A, Kulikowska E, Shugar D. Purine nucleoside phophorylases: properties, functions and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2000; 88(3): 349-425.
Zhenchuk A, Lotfi K, Juliusson G, Albertioni F. Mechanisms of anti-cancer action and pharmacology of clofarabine. Biochem Pharmacol. 2009; 78(11): 1351-9.
Wagner CR, Iyer V V, Mcintee EJ. Pronucleotides: toward the in vivo delivery of antiviral and anticancer nucleotides. Med Rev Res. 2000; 20(6): 417-51.
Sarpietro MG, Ottimo S, Giuffrida MC, Rocco F, Ceruti M, Castelli F. Synthesis of n-squalenoyl cytarabine and evaluation of its affinity with phospholipid bilayers and monolayers. Int J Pharm. 2011; 406(1-2): 69-77.
Moysan E, Bastiat G, Benoit J. Gemcitabine versus modified gemcitabine: a review of several promising chemical modification. Molecular pharmaceutics. 2013; 10: 430-44.
Yamamoto T, Koyama H, Kurajoh M, Shoji T, Tsutsumi Z, Moriwaki Y. Biochemistry of uridine in plasma. Clin Chim Acta. 2011; 412(19-20): 1712-24.
Wandzik I, Bieg T, Czaplicka M. Synthesis of 2-deoxy-hexopyranosyl derivatives of uridine as donor substrate analogues for glycosyltransferases. Bioorg Chem. 2009; 37(6): 211-6.
Valade A, Urban D, Beau J-M. Target-assisted selection of galactosyltransferase binders from dynamic combinatorial libraries. An unexpected solution with restricted amounts of the enzyme. Chembiochem. 2006;7(7): 1023-7.
Hrdlicka P.J, Jepsen J.S, Nielsen C, Wengela J. Synthesis and biological evaluation of nucleobase-modified analogs of the anticancer compounds 3’-C-ethynyluridine (Eurd) And 3’-C-ethynylcytidine (Ecyd). Bioorg. Med. Chem. 2005; 13: 1249-60.
Berrío Escobar JF, Pastrana Restrepo MH, Mejía Cuartas DM, Márquez Fernández DM, Márquez Fernández ME, Martínez Martínez A. Síntesis y actividad citotóxica de conjugados de la uridina con triterpenos en celulas de cancer de mama. Ars Pharm. 2016; 57(2): 55-62.
McEvillyn M, Popelas C, Tremmel B. Use of uridine triacetate for the management of fluorouracil overdose. Am J Health-Syst Pharm. 2011; 68:1806-09.
Clayden J, Greeves N, Warren S. and Wothers P. Organic Chemistry. 2dn Ed. Oxford: Oxford University Press. 2012. 1234 p.
Radi M, Adema AD, Daft JR, Cho JH, Hoebe EK, Alexander LMM, et al.. In Vitro Optimization of Non-Small Cell Lung Cancer Activity with Troxacitabine. J. Med. Chem. 2007; 50(7): 2249-53.
Neises B, Steglich W. Simple method for the esterification for carboxylic acids. Angew Chem Int. 1978; 17(7): 522-4.
Chhikara BS, Mandal D, Parang K. Synthesis and evaluation of fatty acyl ester derivatives of cytarabine as anti-leukemia agents. Eur J Med Chem. 2010; 45(10): 4601-8.
Karle JM, Cowan KH, Chisena CA, Cysyk RL. Uracil Nucleotide Synthesis in a Human Breast Cancer Cell Line (MCF-7) and in Two Drug-Resistant Sublines that Contain Increased Levels of Enzymes of the de Novo Pyrimidine Pathway. Molecular Pharmacology. 1986; 30: 136-41.
Morgan PE, Fine RL, Montgomery P, Marangos PJ. Multidrug resistance in MCF-7 human breast cancer cells is associated with increased expression of nucleoside transporters and altered uptake of adenosine. Cancer Chemother Pharmacol. 1991; 29: 127-32.
Descargas
Publicado
Cómo citar
Número
Sección
Licencia
Los artículos que se publican en esta revista están sujetos a los siguientes términos en relación a los derechos patrimoniales o de explotación:
- Los autores/as conservarán sus derechos de autor y garantizarán a la revista el derecho de primera publicación de su obra, la cual se distribuirá con una licencia Creative Commons BY-NC-SA 4.0 que permite a terceros reutilizar la obra siempre que se indique su autor, se cite la fuente original y no se haga un uso comercial de la misma.
- Los autores/as podrán adoptar otros acuerdos de licencia no exclusiva de distribución de la versión de la obra publicada (p. ej.: depositarla en un archivo telemático institucional o publicarla en un volumen monográfico) siempre que se indique la fuente original de su publicación.
- Se permite y recomienda a los autores/as difundir su obra a través de Internet (p. ej.: en repositorios institucionales o en su página web) antes y durante el proceso de envío, lo cual puede producir intercambios interesantes y aumentar las citas de la obra publicada. (Véase El efecto del acceso abierto).
